Введение
Возникающие болезни - это проблемы со здоровьем, которые появляются в географических регионах впервые или проявляются до этого момента неизвестными или недифференцированными клиническими проявлениями. От атипичной пневмонии до вируса Зика, гриппа A, H1N1 и лихорадки Эбола, они смогли вызвать панику в мире. Первоначально расположенные в странах Азии или Африки, часто использующие животных в качестве резервуаров, эти вирусы обладали способностью мутировать и становиться патогенами для человека, с разным уровнем агрессивности, способностью вызывать серьезные вспышки и характерными для стран с экономикой Развитие.
Возобновляющиеся - это инфекционные заболевания, обнаруженные в последние годы или уже известные, считающиеся контролируемыми, в явном сокращении или почти исчезнувшие, вновь возникшие, не представляя проблемы для здоровья, и часто проявляющиеся в масштабах эпидемии. В эту группу входят лихорадка денге, заболевания пищеварительной системы, вызванные энтерогеморрагической кишечной палочкой (O157H7) и Clostridium difficile, холера, желтая лихорадка и т. Д.
Воздействие этих болезней на здоровье, возникающих или вновь возникающих, огромно как в социальном, так и в фундаментальном плане с экономической точки зрения. Как для систем здравоохранения, так и для самих стран и их масштабов роста. Существует сложное взаимодействие факторов, способствующих его появлению, как биологических, так и социальных и экономических, обусловленных непрерывным глобальным ростом населения и быстрой и беспорядочной урбанизацией, маргинальным перенаселенностью городов, нехваткой питьевой воды и плохой гигиеной, вырубкой лесов. изменение климата и даже использование противомикробных препаратов в сельском хозяйстве и животноводстве. Это создает благоприятные условия для распространения этих болезней и способствует циркуляции болезнетворных микроорганизмов и передаче инфекций и эпидемий среди различных социальных групп.страны и регионы. Ситуация усугубляется неэффективностью систем общественного здравоохранения, в том числе результатом недостаточного эпидемиологического надзора, неадекватной первичной медико-санитарной помощи и слабых механизмов профилактики и неадекватного контроля.
Зика, как и Эбола, представляют собой два случая имплантации новому виду - в данном случае человеку - инфекционного агента другого вида, преодолев так называемый видовой барьер, часто сопровождающийся быстрой эволюцией и адаптацией к новому виду. Гость. В 2014 году разрушительная эпидемия лихорадки Эбола в городах западного побережья Африки в таких странах, как Сьерра-Леоне, Либерия и Гвинея, демонстрирует распространение вируса из его предыдущего местоположения в странах Африки к югу от Сахары и повышает осведомленность о пандемическом потенциале появления вируса. вирусные инфекции, которые за короткое время могут изменить очевидный баланс глобального здоровья. То же самое произошло с вирусом Зика, обнаруженным в 1947 году у макак-резусов глубинных африканских джунглей.и вновь появились в 21 веке с особой вирулентностью и еще не подтвержденной возможностью порождения мозговых и черепно-мозговых пороков у людей, что означало бы своего рода апокалипсис для эволюции мирового населения. Очевидно, что происхождение этих болезней в бедных странах настораживает богатые страны, и когда звучит сигнал тревоги, они начинают искать спасительную вакцину, интересный стимул для фармацевтической промышленности.
Между тем, еще одна санитарная бомба замедленного действия уходит глубже под землю, но не без риска для человечества. Многие бактерии в результате естественного отбора развиваются и разовьют мутации, которые сделают их все более устойчивыми к определенным лекарствам. Когда устойчивость к антибиотикам станет широко распространенной, произойдет великая катастрофа, великая эпидемия. Кроме того, от вируса Зика до устойчивости к бактериям риски для здоровья остаются крайне и недопустимо неравными. Усилия в области здравоохранения часто вступают в конфликт с влиятельными участниками, которые могут быть национальными или международными, у которых разные интересы, такие как национальная безопасность и суверенитет или экономические цели. Между поиском и разработкой новых вакцин и новых антибиотиков первые выигрывают.Насколько опасны риски для здоровья и экономические затраты? Надо будет его рассчитать и действовать соответственно.
Самым главным будет то, что дерево для нас не закрывает лес.
Аннотация
Возникающие болезни - это проблемы со здоровьем, впервые возникающие в новых географических регионах или имеющие неизвестное или недифференцированное клиническое состояние. От атипичной пневмонии до вируса Зика, передаваемые через грипп A H1N1 и лихорадку Эбола, способны вызвать панику в мире. Эти вирусы, изначально расположенные в странах Азии и Африки и часто используемые в качестве животных-резервуаров, обладают способностью мутировать и становиться патогенными для человека, с разным уровнем агрессивности, способностью вызывать серьезные вспышки и иметь свойство влиять на экономические развивающиеся страны.
Вновь возникающие инфекционные заболевания обнаружены в последние годы или все еще считаются контролируемыми, находятся в упадке или почти исчезли, вновь появились; после не представляют собой проблемы для здоровья, часто приобретая масштабы эпидемии. В эту группу входят лихорадка денге, заболевания пищеварительной системы, вызванные энтерогеморрагической кишечной палочкой (O157H7) и
Особенность вспышки в Бразилии совпала с четырехкратным увеличением числа новорожденных с возникновением микроцефалии и мультифокальных кальцификатов в головном мозге, что привело к подозрению на возможное взаимодействие вируса с нервной системой у детей матерей, инфицированных во время беременности. В 2015 году РНК вируса Зика была обнаружена в околоплодных водах двух плодов, что свидетельствует о том, что она могла проникнуть через плаценту и стать причиной вертикальной передачи заболевания.
Анализируя феномен Бразилии, в первую очередь, окончательная причинно-следственная связь еще не доказана. Если в 2014 г. в Бразилии было зарегистрировано всего 150 случаев микроцефалии, то в 2015 г. по состоянию на декабрь 2015 г. было зарегистрировано 3 893 случая, что привело к тому, что ВОЗ признала международную красную тревогу. Хотя 75 процентов не имеют доказательств наличия вируса Зика, а остальные, по-видимому, обладают очень ограниченным действием, риск пандемии в мире снова оказался низким. Большинство зарегистрированных случаев микроцефалии на северо-западе страны, вероятно, были бы отрицательными для вируса и были связаны с недоеданием и бедностью. У полинезийской вспышки нет аналогичного фона. Не без особой зрелищности и небольшой серьезности,Австралийский ученый обратился в прессу, чтобы отважиться на генетическую мутацию, которая, кажется, угрожает непредсказуемыми и необратимыми последствиями для ДНК человека, способными вызвать резкий регресс в интеллектуальной эволюции человека. Разве эта оценка не только преждевременная, но и довольно рискованная, когда кажется, что еще не хватает части головоломки?
В официальном эпидемиологическом бюллетене Министерства здравоохранения Бразилии указано, что с середины 2015 года по январь 2016 года было зарегистрировано в общей сложности 4783 подозреваемых случая микроцефалии, включая новорожденных и смертельные случаи. Из них в SVS / MS было зарегистрировано в общей сложности 2975 предполагаемых случаев микроцефалии, связанных с вирусной инфекцией Зика, которые были зарегистрированы в 658 муниципалитетах, с особым уровнем заболеваемости (55%) в двух штатах северо-восточного региона (Параиба и Пернамбуко). Это означало важный количественный скачок по сравнению с историческим средним значением случаев. (Фигура 2)
Из подозреваемых 1103 прошли клинические, лабораторные и визуализирующие обследования, а у 404 (36,2%) была подтверждена микроцефалия. Среди них вирус Зика был обнаружен у 17 новорожденных, в том числе у двух плодов смерти. Остальные 709 случаев были исключены, в то время как 3670 подозреваемых в микроцефалии остаются под следствием, и только шесть из них эффективно связаны с вирусом.
Распределение случаев микроцефалии в Бразилии по состоянию на январь 2016 г.
Стоит учесть, что в декабре 2015 года Министерство здравоохранения Бразилии пересмотрело определение случая подозрения на микроцефалию у новорожденных и снизило критерии измерения окружности головы у доношенных детей с 33 см до менее равняется 32 см. В этих случаях перенастройки измерения всегда есть компромисс между специфичностью и чувствительностью. Хотя есть свидетельства увеличения числа случаев микроцефалии на территории Бразилии, количество подозреваемых случаев было основано на селективном тесте с очень низкой специфичностью. Поэтому он их переоценил, начав с включения в основном нормальных детей с маленькими головами.Удивительным фактом является то, что распределение числа подозреваемых случаев - по данным Бразильской ассоциации общественного здравоохранения - показывает, что затронутыми являются самые бедные члены общества, которые живут в драматических социально-экономических и экологических условиях.
Ни в одной другой стране мира это объединение не зарегистрировано. Из 3177 беременных женщин, инфицированных этим вирусом в Колумбии, пороки развития, связанные с вирусом Зика, не были обнаружены ни у одного из плодов. Нет и Мексики, еще одной страны с большим количеством заболевших. Связь между микроцефалии и использованием ларвицида под названием пирипроксифен, предназначенный для борьбы с распространением комаров Aedes Aegypti, Утверждалось, а также в весьма спорным способом. Тот же вопрос относится к синдрому Гийена-Барре и его конкретной связи с вирусом, пока неизвестно. Теоретически также может быть, что вирус полностью невиновен, и что истинным виновником является другой фактор, который появляется в тот же период времени, когда происходит вспышка болезни.Или что он присутствует постоянно даже за пределами самой болезни.
Агент и переносчик были связаны в сложном определении между двумя проблемами: здоровьем и экономикой. Aedes разоблачает страны, характеризующиеся огромным неравенством, хрупкой системой здравоохранения и позорным отсутствием элементарной санитарии, где менее половины населения имеет доступ к безопасной воде и канализации. Зика превратился в глобальную чрезвычайную ситуацию, предполагающую эту предполагаемую угрозу для мозга детей в самых богатых странах. Между 1950 и 1970 годами Америка была зоной, практически свободной от лихорадки денге, благодаря искоренению Aedes Aegypti в рамках кампании по борьбе с переносчиками инфекции, проводившейся на всем континенте.Комбинация прерывания кампании в начале 1970-х и ускорения неконтролируемой урбанизации с соответствующими проблемами управления отходами во многих латиноамериканских городах, а также глобализация, изменение климата, обезлесение, а также возросшая частота и взаимосвязь Путешествие по воздуху способствовало возвращению Aedes и ускорению циркуляции вируса денге и его биологических собратьев.
Классическая теория здоровья всегда говорила о взаимоотношениях возбудитель - переносчик - хозяин - среда для этих болезней. А именно, текущая проблема здоровья состоит в том, что органы здравоохранения обсуждали гражданина и его пренебрежения как возможного фактора, ответственного за эпидемию, которая смогла принять такие масштабы только потому, что власти оказались неспособны выйти за рамки паллиативные меры. Считается, что бороться с этим комаром можно, только убедив население носить репелленты, брюки и рубашку с длинными рукавами. И обвинять соседа, который оставляет небольшой горшок с водой в задней части своего дома, что столь же безответственно, как и относиться к тому, что кампания против лихорадки денге обычно носит скачкообразный характер и совпадает с скачком от вспышки к эпидемии.При этом упускается из виду, что самой большой проблемой было изменение структуры социальных и экологических детерминант, которые позволяют комарам существовать. И это битва, которая заранее проиграна.
Что касается экономики, статья Шепарда и Кол., Опубликованная в Американском журнале тропической медицины и гигиены в 2011 году, указала, что лихорадка денге в Северной и Южной Америке вызвала - в период с 2000 по 2007 год - среднегодовые экономические издержки более чем на 2 доллара США. триллионы. При дезагрегировании этого расчета на годовой основе и его прогнозировании цифры варьируются от минимум 900 миллионов долларов США до максимума, который может превышать 4 миллиарда долларов США в настоящее время, когда зарегистрировано наибольшее количество случаев денге, но если Добавлены Чикунгунья и Зика, его двоюродные братья и сестры, ситуация, которая происходит в настоящее время. В зависимости от страны считается, что в этой стоимости доля амбулаторной помощи составляет 72,9%. 60% соответствует косвенным затратам, в том числе снижению производительности труда,домашних услуг, потеря школьного образования и возросшая потребность в домашних опекунах среди несмертельных случаев.
Аналогичная работа, проведенная в Сингапуре в период с 2000 по 2009 год и рассчитанная в постоянной валюте 2010 года, вылилась в средний экономический эффект в размере от 850 до 1,15 миллиарда долларов США, из которых затраты на борьбу с переносчиками болезней составили от 42% до 59%., Аналогичным образом, использование эмпирически полученных весов инвалидности позволило рассчитать среднегодовое бремя болезни от 9 до 14 DALY на 100 000 населения, что сопоставимо с показателем инфицирования гепатитом B.
Бактериальная устойчивость. Тихая зарождающаяся эпидемия
В то время как эпидемия денге и ее партнеров происходит и драматично преподносится под громкими заголовками как катастрофа, объявляющая ВОЗ чрезвычайной ситуацией в области здравоохранения в мире, другой враг, более тихий, но не менее важный и смертоносный для общественного здравоохранения, кажется, не воспринимается и не наблюдается. все его измерение. По крайней мере, это то, что происходит в области политики и управления здравоохранением, а также экономики здравоохранения. Растущая устойчивость к противомикробным препаратам и стоимость, которую это подразумевает и повлечет за собой в будущем для систем здравоохранения. Специалисты предупреждают о возможности возврата к доантибиотической эре. Говорят о существовании более 20000 потенциально устойчивых генов примерно у 400 различных типов бактерий,хотя количество детерминант функциональной резистентности, существующих у микробов, может быть намного меньше. Согласно этой концепции определение «антибиотик», впервые предложенное Ваксманом - первооткрывателем стрептомицина, - могло быть завышенным. Это просто описание использования, лабораторного эффекта или активности химической молекулы. Этот термин не определяет тип соединения или его естественную функцию, а только его применение. Это любой класс органических молекул, которые подавляют или убивают микробы путем специфического взаимодействия с бактериальными мишенями, независимо от источника соединения или его конкретного класса.Это просто описание использования, лабораторного эффекта или активности химической молекулы. Этот термин не определяет тип соединения или его естественную функцию, а только его применение. Это любой класс органических молекул, которые подавляют или убивают микробы путем специфического взаимодействия с бактериальными мишенями, независимо от источника соединения или его конкретного класса.Это просто описание использования, лабораторного эффекта или активности химической молекулы. Этот термин не определяет тип соединения или его естественную функцию, а только его применение. Это любой класс органических молекул, которые подавляют или убивают микробы путем специфического взаимодействия с бактериальными мишенями, независимо от источника соединения или его конкретного класса.
Тем не мение. Потребность в этих ценных лекарствах также имела существенный недостаток. За почти 80 лет, прошедших с момента появления в 1937 году первых эффективных противомикробных препаратов, таких как сульфаниламиды, были произведены миллиарды тонн новых антибиотиков, которые используются для самых разных целей. Кроме того, усовершенствования в их производстве и истечение срока действия патентов привели к появлению все более дешевых соединений, что стимулирует их продажу и использование без рецепта без рецепта. Возможно, стоимость многих дженериков была больше снижена из-за упаковки, чем из-за самого активного вещества. Правда в том, что мир стал насыщен этими препаратами, что, конечно же, в значительной степени способствовало появлению устойчивых штаммов.
В период с 2000 по 2010 год потребление антибиотиков увеличилось на 36%. На страны, входящие в так называемый БРИКС (Бразилия, Россия, Индия, Китай и Южная Африка), пришлось 76% этого прироста. Известно, что 50% использования антибиотиков статистически и клинически несоответствуют. В частности, наблюдается увеличение потребления карбапенемов (45%) и полимиксинов (13%). Таким образом, развитие поколений микробов, устойчивых к антибиотикам, и их последующее распространение по планете - не что иное, как результат многолетнего давления со стороны фармацевтической промышленности за их использование как для людей, так и для животных, а также неправильное назначение и самостоятельное потребление, что привело к его чрезмерному и неправильному использованию. Многие бактериальные патогены, связанные со старыми эпидемиями, такие как туберкулез,они стали формами с множественной лекарственной устойчивостью после прекращения приема антибиотиков. Этот патоген 18 века стал новой угрозой 21 века как для наиболее промышленно развитых, так и для развивающихся стран. Варианты лечения сокращаются, а также увеличивается время оказания помощи и госпитализации, а также становится более дорогим, учитывая его высокую вирулентность и трансмиссивность.а также увеличиваются сроки оказания медицинской помощи и госпитализации, а также становятся более дорогими из-за его высокой вирулентности и трансмиссивности.а также увеличиваются сроки оказания медицинской помощи и госпитализации, а также становятся более дорогими из-за его высокой вирулентности и трансмиссивности.
Термин «супербактерии» или супербактерии относится к микробам с более высоким поколением заболеваемости и смертности из-за множественных мутаций и высокого уровня устойчивости к антибиотикам. Эта ситуация является частью не естественного, а искусственного процесса, наложенного на биологическую природу самого заболевания. В настоящее время двумя наиболее известными супербактериями являются Clostridium difficile и устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus. Последний стал основным источником внутрибольничной инфекции, покинув больницу, и стал одним из основных патогенов в сообществе с наибольшей вирулентностью.
Сама Всемирная организация здравоохранения считает, что человечество может остаться без защиты от нападения многочисленных болезней, которые являются результатом прогрессирующей устойчивости бактерий к антибиотикам. Исследование Taylor & Col, запрошенное RAND Europe по запросу Независимого обзора устойчивости к противомикробным препаратам, показывает, что, если не принимать во внимание радикальные меры, рост числа устойчивых к антибиотикам инфекций может привести к прогнозированию 10 миллионов смертей ежегодно к 2050 году. и потери в экономическом производстве порядка 100 миллиардов долларов США. В частности, сокращение населения и влияние на заболеваемость приведет к среднему снижению уровня мирового валового внутреннего продукта на 0,06–3,1%, который колеблется от 2 до 2%.От 3% в наиболее развитых странах до 10% в Африке к югу от Сахары, если бы существовал сценарий абсолютного сопротивления. Учитывая, что эти потери ВВП являются годовыми, с учетом прошедшего времени, совокупный убыток будет колебаться от 2,1 до 124,5 млрд долларов США.
Учитывая, что опасность для здоровья и экономики, связанная с устойчивостью к противомикробным препаратам, широко признана и, возможно, более серьезна, чем возникающие вирусные эпидемии, возникает вопрос, почему не было сделано или делается больше? Одна из причин может заключаться в том, что устойчивость к антибиотикам была искажена политикой, основанной на фактических данных, которая уделяет приоритетное внимание проблемам здоровья из-за экономического бремени. И, возможно, исследования по экономике здравоохранения не были столь убедительными в отношении того факта, что устойчивость к антибиотикам стоит достаточно дорого, чтобы быть приоритетом для здоровья, хотя она уже является приоритетом для здоровья. Или что анализировать стоимость сопротивления и какова рентабельность вмешательств по ее снижению,вывод состоит в том, что доказательства относительно экономической эффективности вмешательств не были значительными. Во-вторых, за последние 25 лет на рынке не появилось никаких новых классов антибиотиков.
Роль BigPharma и дилеммы здоровья. Между интересами, вакцинами и антибиотиками .
Что-то особенное произошло в начале этого года. Более 80 крупных фармацевтических компаний и восемь ассоциаций, представляющих фармацевтическую промышленность, попросили правительства, участвующие в последнем экономическом форуме в Давосе, Швейцария, сотрудничать в борьбе с «супербактериями». Это просто для безапелляционной и эффективной борьбы с инфекциями, устойчивыми к множеству лекарств, циркулирующих на мировом фармацевтическом рынке, учитывая, что через несколько десятилетий десятки миллионов людей во всем мире могут «умереть», если они не станут эффективные антибиотики для борьбы с ними.
Постоянное взаимодействие между микроорганизмами и антибиотиками позволило прогрессивно развить механизмы уклонения, что не позволяло им эффективно действовать. Такие механизмы устойчивости кодируются генами, которые передаются от родительских штаммов к их потомству (вертикальная передача), а также между видами бактерий.
(горизонтальная передача). Такая последовательность событий способствовала тому, что инфекционные заболевания стали решающим фактором заболеваемости и смертности во всем мире. В частности, крупные фармацевтические компании подчеркнули необходимость более тесной координации между собой и с различными странами, чтобы значительно сократить «ненужное» использование антибиотиков с помощью таких стратегий, как недопущение неправильных назначений и ненужного самолечения. Или измените цены на лекарства, чтобы препятствовать их бесплатному потреблению. Это заявление прозвучало в то время, когда усиливаются сигналы риска, связанные с увеличением устойчивости к антибиотикам, и вскоре после того, как Китай предупредил, что ген под названием mcr-1 является причиной того, что бактерии проявляют устойчивость. ко всем известным антибиотикам.
То, что убивало в середине 20-го века и было легко решено с помощью инъекции или таблетки, сегодня требует все более сильных и дефицитных лекарств. Бактериальная резистентность, таким образом, представляет собой растущее явление, характеризующееся частичной или полной резистентностью микроорганизмов к действию лекарственного средства, генерируемой многофакторно. Проблема в том, что она может поразить любого человека любого возраста или страны, в которой он живет, с гораздо большей серьезностью, чем болезни, которые сегодня заставили мир насторожиться, такие как классическая денге, Зика и Чикунгунья.
Если проанализировать эпидемиологию и статистику здравоохранения с течением времени, то наиболее опасным возникающим заболеванием сегодня представляется устойчивость к антибактериальным препаратам в «постантибиотическую эру», учитывая большую сложность инфекций, вызываемых бактериями ранее. менее оскорбительный. Точно так же возникающие медицинские и экономические обстоятельства возникают из-за того, что приходится нести эти затраты и в то же время способствовать более широким исследованиям и разработкам в указанном терапевтическом диапазоне, чтобы иметь более эффективные альтернативы. С точки зрения систем здравоохранения это явление имеет огромные последствия для здоровья, а также социальные и экономические последствия, учитывая рост заболеваемости и смертности, вес затрат на новые методы лечения, длительное пребывание в критических единицах и связь с хроническими заболеваниями, которые ослабляют здоровье людей. иммунная система.Это прогрессирующая проблема, которая может усугубиться, если не будут приняты быстрые меры. В странах, где антибиотики отпускаются без рецепта, возникновение и распространение лекарственной устойчивости усугубили ситуацию. Точно так же в странах, где нет протоколов, профессионалы, как правило, прописывают их - а население в целом их употребляет - в избыточном количестве.
Проблема в том, что сражения начинают проигрывать прежде, чем будет найдено более эффективное оружие, но позиция фармацевтической промышленности не безобидна. В течение многих лет бизнес-стратегии, направленные на поиск более прибыльных лекарств, которые относились к группе хронических или дорогостоящих заболеваний, были привилегированными, уделяя мало внимания НИОКР в области антибиотиков или напрямую устраняя их. К этому добавились некоторые трудности в демонстрации значительных различий в эффективности и безопасности новых разработок, а также в обнаружении более эффективных альтернатив для более устойчивых бактерий. Это привело к заметному замедлению темпов разработки новых противомикробных препаратов, и было одобрено несколько патентов. Воспользовавшись низким социальным и медицинским давлением, чтобы иметь более эффективные антибиотики,фармацевтические компании использовали свои средства для исследования и разработки высокодоходных лекарств в других областях, таких как сиротство или онкология. Это показывают экономические исследования. В то время как одному пациенту требуется неделя антибиотиков при острой инфекции, другому с хроническим заболеванием требуется минимум год лечения, для которого, по оценкам, потребуется 52 пациента из первой группы, чтобы получить финансовую отдачу, аналогичную той, которую дает только один из первой группы. группа.другой, страдающий хроническим заболеванием, требует минимального года лечения, для которого, по оценкам, потребуется 52 пациента из первой группы для получения финансовой прибыли, аналогичной той, которую дает только один из первой группы.другой, страдающий хроническим заболеванием, требует минимального года лечения, для которого, по оценкам, потребуется 52 пациента из первой группы для получения финансовой прибыли, аналогичной той, которую дает только один из первой группы.
Шесть крупнейших фармацевтических компаний с рыночной капитализацией (Pfizer, Johnson & Johnson, Merck, Roche, Glaxo Smith & Klein и Novartis) являются теми, кто подписывает особый призыв Давоса к коллективному иску. В чем причина вашего отношения? Во-первых, по состоянию на 2007 год более 70% бактерий уже были устойчивы хотя бы к одному из имеющихся на рынке препаратов. А инфекции, вызванные мультирезистентными бактериями, стали одной из трех основных причин смерти в Соединенных Штатах, число смертей увеличилось на 58%. Последствия для инфицированных пациентов стали важны не только для здоровья, но и для экономики. По оценкам, Соединенные Штаты тратят 4 миллиарда долларов на госпитальные инфекции. И это сопротивление увеличивает риск неправильной терапии,что, продлевая инфекцию, способствует передаче микроорганизма другим пациентам, вызывая цепной эффект. Кроме того, больничные микроэпидемии, вызванные резистентными бактериями, вызывают удвоение смертности, что более существенно у пациентов в условиях иммуносупрессии или с сопутствующими заболеваниями, как следствие более длительного пребывания в больнице и его осложнений. Только в Европейском союзе резистентность бактерий вызывает 25 000 смертей ежегодно, а расходы на здравоохранение и снижение производительности составляют 1,5 миллиарда долларов США.более значимо у пациентов в условиях иммуносупрессии или с сопутствующими заболеваниями, как следствие более длительного пребывания в больнице и его осложнений. Только в Европейском союзе резистентность бактерий вызывает 25 000 смертей ежегодно, а расходы на здравоохранение и снижение производительности составляют 1,5 миллиарда долларов США.более значимо у пациентов в условиях иммуносупрессии или с сопутствующими заболеваниями, как следствие более длительного пребывания в больнице и его осложнений. Только в Европейском союзе резистентность бактерий вызывает 25 000 смертей ежегодно, а расходы на здравоохранение и снижение производительности составляют 1,5 миллиарда долларов США.
Во-вторых, как ни парадоксально. В течение периода 2008-2013 гг. Менее 1% исследовательских фондов в Великобритании и остальной Европе - в основном в руках Big Pharma - было направлено на антибактериальные исследовательские проекты. Исследование 2004 года показало, что из 500 новых молекул, находящихся в разработке, только пять были антибиотиками. FDA также признало, что с 1998 по 2003 год было одобрено только девять различных антибиотиков или терапевтических применений существующих препаратов, и только шесть находились в фазе II или III клинических испытаний. Из девяти упомянутых патентов четыре были новшествами, обладающими другим механизмом действия или другой химической структурой, чем те, которые существуют на рынке. Параллельно более 300 других молекул,в основном в отношении хронических патологий они завершали идентичные фазы испытаний. Из ведущих компаний Pfizer владела только тремя патентами на противомикробные препараты, из которых только два включали новый механизм действия. Между тем, третьим был терапевтический пересмотр азитромицина. Merck, Bristol Myers и SanofiAventis не регистрировали никаких новых запатентованных антибиотиков до 2004 г., когда последний разработал т-элитромицин.в котором последний развил т-элитромицин.в котором последний развил т-элитромицин.
В целом коммерческая стратегия фармацевтических компаний в отношении антибиотика была основана на обнаружении нового терапевтического эффекта для уже запатентованного лекарства. Точнее, один из ключей к тому, почему не появляются новые антибиотики, заключается в бизнес-модели отрасли. Любая новая молекула для инновационного сердечно-сосудистого использования способна приносить прибыль от продаж в миллиард долларов в год. Но если бы это был новый высокоэффективный антибиотик, он был бы зарезервирован для более серьезных пациентов или для случаев, которые не реагируют на доступные антибиотики. И это привело бы к продажам в небольших количествах. Чтобы повысить рентабельность и быть конкурентоспособными, необходимо было бы установить для нее, например, очень высокую цену. Другими словами, это был бы плохой бизнес и не оправдал бы вложения в НИОКР, требующие слишком много времени и денег.По этой причине сегодня антибиотики больше не используются в фармацевтической промышленности. Более того, рыночные перспективы для поиска инновационных противомикробных молекул кажутся чрезвычайно ограниченными. С другой стороны, существуют риски, связанные с разработкой новых молекул. В случае телитромицина, разработанного французской компанией Sanofi -Aventis, которая получила одобрение FDA для коммерциализации в 2004 году, его эффективность не превышала эффективность существующих на рынке лекарств. Два года спустя его безопасность серьезно пострадала, и его пришлось изъять с рынка из-за серьезного повреждения печени и даже смерти. Другой препарат, такой как пероральный бета-лактам фаропенен медоксомил или фаропенен далоксат, который изначально был отклонен FDA в 2006 году,требуемые этими новыми исследованиями и испытаниями для утверждения всех своих приложений. Изменение стратегии одобрения, внесенное регулирующим органом, выявило решение продемонстрировать большую строгость в отношении превосходства над существующими лекарствами. Лаборатории, связанные с производством этого препарата, оценили минимальное время в два года для их завершения. Два показания потребовали более углубленных исследований. Это показывает, что, хотя определение сравнительного относительного превосходства является показателем большей полезности продукта, решения регулирующих органов вызывают меньший интерес у лабораторий при изучении соблюдения определенного терапевтического диапазона.Изменение стратегии одобрения, внесенное регулирующим органом, выявило решение продемонстрировать большую строгость в отношении превосходства над существующими лекарствами. Лаборатории, связанные с производством этого препарата, оценили минимальное время в два года для их завершения. Два показания потребовали более углубленных исследований. Это показывает, что, хотя определение сравнительного относительного превосходства является показателем большей полезности продукта, решения регулирующих органов вызывают меньший интерес у лабораторий при исследовании соблюдения определенного терапевтического диапазона.Изменение стратегии одобрения, внесенное регулирующим органом, выявило решение продемонстрировать большую строгость в отношении превосходства над существующими лекарствами. Лаборатории, связанные с производством этого препарата, оценили минимальное время в два года для их завершения. Два показания потребовали более углубленных исследований. Это показывает, что, хотя определение сравнительного относительного превосходства является показателем большей полезности продукта, решения регулирующих органов вызывают меньший интерес у лабораторий при исследовании соблюдения определенного терапевтического диапазона.Лаборатории, связанные с производством этого препарата, оценили минимальное время в два года для их завершения. Два показания потребовали более углубленных исследований. Это показывает, что, хотя определение сравнительного относительного превосходства является показателем большей полезности продукта, решения регулирующих органов вызывают меньший интерес у лабораторий при исследовании соблюдения определенного терапевтического диапазона.Лаборатории, связанные с производством этого препарата, оценили минимальное время в два года для их завершения. Два показания потребовали более углубленных исследований. Это показывает, что, хотя определение сравнительного относительного превосходства является показателем большей полезности продукта, решения регулирующих органов вызывают меньший интерес у лабораторий при изучении соблюдения определенного терапевтического диапазона.
В то же время между 2001 и 2014 годами в «патентную бездну» попали восемь молекул первой линии, такие как цефтриазон, амоксициллин + клавулановый, цефепим, кларитромицин, пиперациллин + тазобактан, левофлоксацин, моксифлоксацин и линезолид, которые были быстро заменены дженериками (рис. 3)
Срок действия патента во времени
Таким образом, золотой век антибиотиков, казалось, подошел к концу. Доля компаний на рынке такой терапевтической группы была откровенно низкой, и отрасль в целом, казалось, потеряла интерес к исследованиям лекарств, польза от которых не была значительной, пока не появилось внезапное заявление в Давосе.
Столкнувшись с новыми эпидемиями, очень симптоматичными, но не очень прибыльными с терапевтической точки зрения, промышленность быстро отреагировала на поиск вакцины, и люди и организации здравоохранения требовали этого. И кризис, вызванный смертельной вспышкой лихорадки Эбола, и теперь эпидемия, вызванная арбовирусами денге и вирусом Зика, высветили озабоченность развитых стран по предотвращению распространения таких болезней с учетом экономических последствий, которые они могут принести. И вместе с этим у правительств возникает необходимость расширять экономические ресурсы, предназначенные для борьбы - посредством вакцин - с этими новыми Всадниками Апокалипсиса, вместо того, чтобы серьезно инвестировать в снижение веса социальных и экологических детерминант. То же самое не происходит с микробной резистентностью,что кажется битвой, более ограниченной больницами и, следовательно, системой здравоохранения, но весьма серьезной. Отсюда разное поведение фармацевтических компаний.
Та же самая ситуация отражается в фармацевтической промышленности. Британская GlaxoSmithKline, зарегистрированная на Нью-Йоркской фондовой бирже и шестая по величине отраслевая компания в мире, первой представила себя в 2015 году в качестве разработчика вакцины против Эболы после случаев, произошедших в Юго-Западной Африке и нескольких случаев, импортированных в Европу. За очень короткое время было доступно 24 000 доз для проведения полевых испытаний, но они не зарегистрировали ни одного патента на новый антибиотик в период с 1998 по 2005 год. Нечто подобное произошло с французской лабораторией Sanofi Pasteur, первой по продажам в Европе и третьей по уровню. по всему миру, а также член Нью-Йоркской фондовой биржи. В 2015 году она быстро разработала вакцину против денге, но за аналогичный период не проводила никаких исследований и разработок антибиотиков.И он уже объявил о начале фаз разработки своей вакцины против вируса Зика, поскольку оба они тесно связаны, поскольку принадлежат к одному и тому же гену флавивируса, распространяются одним и тем же видом комаров и имеют схожую острую клиническую картину.
Выводы
Совпадение или причинно-следственная связь - так обстоит дело с болезнями, которые сегодня являются глобальной легендой, такими как Зика, как и Эбола в то время. А также о растущей устойчивости бактерий и пассивном отношении мировых фармацевтических компаний к этому вопросу до саммита в Давосе. Новый отчет 2014 года, отредактированный Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) - первый отчет глобального характера, касающийся развития устойчивости к противомикробным препаратам, особенно к антибиотикам, - показывает, что эта угроза особой серьезности больше не является угрозой. прогноз на будущее. Это реальность, которая может повлиять на любого человека любого возраста в любой стране, помимо преимуществ или недостатков системы здравоохранения, которая обеспечивает покрытие.Он также указывает на то, что устойчивость к карбапенемическим антибиотикам, последнему средству лечения опасной для жизни Klebsiella pneumoniae (распространенной кишечной бактерии), распространилась во всех регионах мира. И что люди, инфицированные устойчивым к метициллину Staphylococcus aureus, имеют на 64% больше шансов умереть, чем люди, инфицированные неустойчивыми штаммами. В Африке и Латинской Америке от 80 до 90% инфекций этой бактерией уже явно устойчивы.И что люди, инфицированные устойчивым к метициллину Staphylococcus aureus, имеют на 64% больше шансов умереть, чем люди, инфицированные неустойчивыми штаммами. В Африке и Латинской Америке от 80 до 90% инфекций этой бактерией уже явно устойчивы.И что у людей, инфицированных устойчивым к метициллину Staphylococcus aureus, вероятность смерти на 64% выше, чем у людей, инфицированных устойчивыми штаммами. В Африке и Латинской Америке от 80 до 90% инфекций этой бактерией уже явно устойчивы.
Уже в 2001 году, более десяти лет назад, ВОЗ предвидела проблему, пытаясь разработать глобальную стратегию, которая, среди прочего, рекомендовала укреплять сотрудничество между фармацевтической промышленностью, государственными учреждениями и академическими учреждениями для исследования новых лекарств и вакцины, а также стимулирующие программы разработки лекарств, направленные на оптимизацию терапевтических режимов с точки зрения их безопасности, эффективности и риска отбора устойчивых организмов. Он также предложил создать стимулы для промышленности инвестировать в исследования и разработку новых антибиотиков.изучать создание или применение ускоренных разрешительных процедур для их сбыта и даже предоставлять эксклюзивные права на патенты на определенный период времени на новые формулы и показания к применению противомикробных препаратов. Посередине появился сначала грипп A H1N1, затем Эбола, а теперь и Зика, и тревога звучала в другом направлении, в сторону поиска вакцин, думая о катастрофических глобальных эпидемиях. Не произошло ли ничего из того, что требовалось в документе ВОЗ, или ВОЗ настаивала на этом вопросе в течение почти тринадцати лет, предшествующих новому отчету? Прошло время, а фармацевтические компании продолжали ставить прибыль раньше необходимости.и тревога звучала в другом направлении, в сторону поиска вакцин, предполагающих катастрофические глобальные эпидемии. Не произошло ли ничего из того, что требовалось в документе ВОЗ, или ВОЗ настаивала на этом вопросе в течение почти тринадцати лет, предшествующих новому отчету? Прошло время, а фармацевтические компании продолжали ставить прибыль раньше необходимости.и тревога звучала в другом направлении, в сторону поиска вакцин, предполагающих катастрофические глобальные эпидемии. Не произошло ли ничего из того, что требовалось в документе ВОЗ, или ВОЗ настаивала на этом вопросе в течение почти тринадцати лет, предшествующих новому отчету? Прошло время, а фармацевтические компании продолжали ставить прибыль раньше необходимости.
Хотя сегодня в разработке находятся некоторые новые антибиотики, ни один из них не может быть полностью эффективным в будущем против наиболее опасных форм некоторых особо устойчивых бактерий. В традиционных испытаниях, проводимых против плацебо, также нелегко определить, является ли новое лекарство лучше (и, если возможно, намного лучше), чем те, которые уже присутствуют на терапевтическом рынке в соответствии с требованиями FDA. Отрасль повторяет, что рассмотрение сравнительной эффективности - это нормативное требование, которое пагубно сказывается на инновациях. Но правда в том, что любое новое лекарство должно быть одобрено только в том случае, если оно, по крайней мере, эквивалентно существующей альтернативе или дает хотя бы минимальную выгоду. Это не относится к вакцинам, эффективность которых должна быть одинаковой.Отсюда разница в возможностях на рынке здравоохранения.
Другой вопрос заключается в связи между причинами и следствием новых и вновь возникающих компаний, помимо проблемы крупных фармацевтических компаний. И затраты не на лечение пациентов, а на пренебрежение детерминантами. В случае Эболы, Зика и всего, что может произойти в будущем, улучшение систем здравоохранения, повышение их надежности и развитие отсутствующей общественной инфраструктуры, несомненно, имеет важные побочные эффекты для здоровья. За четыре десятилетия до эпидемии 2014 года смертность от Эболы в странах Африки к югу от Сахары составила менее 3000 человек. Между тем, 547 322 случая смерти от диареи в 2010 году и 222 767 случаев смерти от пневмококковой пневмонии. Многие из этих смертей можно было бы предотвратить, если бы имел доступ к чистой воде и санитарии.помимо вакцин, доступных для правительств.
В 2014 году та же эпидемия лихорадки Эбола унесла жизни более 11 000 человек в результате того же неэффективного предотвращения. Но поскольку вспышка сейчас произошла в Западной Африке, жители Европы и Северной Америки теоретически были более подвержены возможному распространению вируса. Даже когда гипотеза была относительной, а ее уровень социального развития и развития здравоохранения несравнимо выше, потребность в вакцине и ее преимуществах для здоровья и экономики для защиты самых богатых стран перевешивала затраты, испытания и даже методологию патентных прав.
Между тем, болезни, резистентные к бактериям, все еще воображаются ограниченными до их содержания в больницах или ограниченными другими незначительными проявлениями, игнорируя их эпидемиологический вес и увеличивая затраты. Сегодня они представляют собой важную причину заболеваемости и смертности, а также представляют собой серьезное экономическое и социальное бремя для пациента, его семьи и системы здравоохранения. Исследование, проведенное в двух медицинских учреждениях в Буэнос-Айресе, Аргентина, в 2001 году на 173 случаях - среди катетерного сепсиса, пневмонии и инфекции мочевыводящих путей - показало, что показателем, который накапливает самые высокие затраты, был день / койка, за которым следовала стоимость вводятся антибиотики и на третьем месте с очень низкой стоимостью сельскохозяйственных культур. Вес дня / кровати составляет 89,7% дополнительных затрат в случае катетерного сепсиса, 85,9% - пневмония и 92% - инфекция мочевыводящих путей. Между тем стоимость отдельных препаратов составляла всего от 7 до 14% от общей стоимости.
Правда заключается в том, что устойчивые энтеробактерии в настоящее время развиваются в урбанизированных городских районах, за пределами медицинских учреждений, демонстрируя рост и собираясь распространиться среди населения, как это имеет место в Соединенных Штатах. Около 9% пострадавших от этих агентов умерли от инфекции, как правило, из-за сепсиса или тяжелой пневмонии. Кроме того, среди населения наблюдается рост числа случаев инфицирования почек кишечной палочкой без адекватной пероральной противомикробной терапии для ее лечения. Точно так же резистентность, приобретенная условно-патогенными бактериями Clostridium difficile, способна вызывать потенциально смертельную диарею у людей, ранее подвергавшихся сильнодействующей антибиотикотерапии.
Все это похоже на четвертого Всадника Апокалипсиса, угроза которого - не что иное, как результат порожденного нами негативного внешнего воздействия. Недостаток, связанный с отсутствием улучшения социальных детерминант и детерминант здоровья, связанных с бедностью, был источником мутации многих вирусов, передаваемых от животных к человеку. А его большая вирулентность привела к эпидемиям в развивающихся странах и потенциальным угрозам для богатых стран. Кроме того, чрезмерное использование антибиотиков в области здоровья человека и животных способствовало развитию устойчивости бактерий, а также ослаблению реакции человеческого организма. Обе проблемы нас ранили. Если бы существовали менее разрушенные системы здравоохранения, эффективная политика по сокращению бедности и маргинализации и основные инвестиции в санитарию,у нас будут положительные внешние эффекты. То же самое, если антибиотики действуют эффективно и их применение основано на точных показаниях. Проблема в том, что конкретное сочетание плохо применяемой политики и техники в области общественного здравоохранения и медицинского обслуживания позволило усилить негативные внешние эффекты, которые стоят денег и жизней, и сделать относительные позитивные. Подобно тому, как распространение возникающих вирусных заболеваний показывает проигрыш некоторых ключевых битв, бактерии также выиграли часть игры. В этом любопытном дисбалансе сегодня заключается парадокс между вирусом Зика и болезнями, вызываемыми устойчивыми бактериями.Проблема в том, что конкретное сочетание плохо применяемой политики и техники в области общественного здравоохранения и медицинского обслуживания позволило усилить негативные внешние эффекты, которые стоят денег и жизней, и сделать относительные позитивные. Подобно тому, как распространение возникающих вирусных заболеваний показывает проигрыш некоторых ключевых битв, бактерии также выиграли часть игры. В этом любопытном дисбалансе сегодня заключается парадокс между вирусом Зика и болезнями, вызываемыми устойчивыми бактериями.Проблема в том, что конкретное сочетание плохо применяемой политики и техники в области общественного здравоохранения и медицинского обслуживания позволило усилить негативные внешние эффекты, которые стоят денег и жизней, и сделать относительные позитивные. Подобно тому, как распространение возникающих вирусных заболеваний показывает проигрыш некоторых ключевых битв, бактерии также выиграли часть игры. В этом любопытном дисбалансе сегодня заключается парадокс между вирусом Зика и болезнями, вызываемыми устойчивыми бактериями.В этом любопытном дисбалансе сегодня заключается парадокс между вирусом Зика и болезнями, вызываемыми устойчивыми бактериями.В этом любопытном дисбалансе сегодня заключается парадокс между вирусом Зика и болезнями, вызываемыми устойчивыми бактериями.
Как говорит Жервас, «устойчивость к антибиотикам - это пример негативного внешнего эффекта: социальные предельные издержки выше, чем личные предельные издержки. Цена носит денежный характер, но также связана с заболеваемостью и смертностью, от которых часто страдают люди, отличные от тех, кто лечится антибиотиками без необходимости ». Будет важно восстановить хотя бы один баланс и найти новые способы его поддерживать, чтобы избежать паники перед неизвестным или праздности перед лицом известного. Это оценка затрат и рисков между действиями и бездействием. Возможно, непреднамеренно, в рамках своего рода санитарного детерминизма, мы закончили обсуждением вечной границы между рисками и преимуществами.
Библиография
- Кабесас-Санчес. C. Новые и повторно возникающие инфекционные болезни и их детерминанты. Rev Peru Med Exp Public Health. 2015; 32 (1) Меса-Ридель Г., Ираида-Родригес Л., Теха Дж. Новые и вновь возникающие болезни: проблема здоровья в Северной и Южной Америке. Преподобный Панам Салуд Публика. 15 (4) апреля: 285-287.Панамериканская организация здравоохранения. Новые, возникающие и повторно возникающие инфекционные заболевания. Чаша эпидемиола. 1995; 16 (3): 1-7. http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_docman&task=doc_view&gid=16931&Itemi dКампос, Г.С., А.К. Бандейра и С.И. Сарди. 2015. «Вспышка вируса Зика, Баия, Бразилия». Новые инфекционные болезни 21: 1885–1886. http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/21/10/pdfs/15-0847.pdf Carod-Artal, F., O. Wichmann, J. Farrar и G. Joaquim. 2013. «Неврологические осложнения вирусной инфекции денге». Lancet Neurol. 12: 906-16. http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(13)70150-9/referencesGrard, G., M. Caron, IM Mombo, D. Nkoghe, SM Ondo, D. Jiolee, D Фонтениль, К. Папи и Э. М. Лерой. 2014. «Вирус Зика в Габоне (Центральная Африка) -2007: новая угроза от Aedes albopictus?» PLoS «Забытые тропические болезни» 8 (2): e2681. https://edis.ifas.ufl.edu/in1121Д. Муссо, В. М. Цао-Лормо и Д. Габлер. 2015. «Вирус Зика: по пути денге и чикунгунья?» Ланцет 386 (9990): 243–44. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(15)61273-9/fulltext?rss=yes Панамериканская организация здравоохранения, Всемирная организация здравоохранения. Региональное бюро для Америки. 2015. Эпидемиологическое предупреждение: рост микроцефалии на северо-востоке Бразилии. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(15)61273-9/fulltext?rss=yesBrasil Ministério da Saúde. Оперативный центр Emergências em Saúde Pública по микроцефалии. Мониторинг случаев микроцефалии в Бразилии. Эпидемиологический отчет 11-эпидемиологическая неделя 04/2016 (24.01.2016). Ministério da Saúde, Бразилиа; 2016 г. http://combateaedes.saude.gov.br/images/pdf/informe–epidemiologico–11–2016.pdfSchuler-Faccini, L., EM Ribeiro, IML Feitosa, DDG Horovitz, DP Cavalcanti, et al. 2016. «Возможная связь между вирусной инфекцией Зика и микроцефалией - Бразилия, 2015.» MMWR Morb. Смертельный. Wkly. Реп. 65 (3): 59–62. http://www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/wr/mm6503e2.htm Сезар Гомес Виктора, Лавиния Шулер-Фаччини, Алисия Матиясевич, Эрлан Рибейро, Андре Песоа, Фернандо Селсо Баррос; Микроцефалия в Бразилии: как интерпретировать полученные цифры? TheLancet; Volume 387, No. 10019, p621–624, 13 февраля 2016 г. http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(16)00273–7 Shepard, D; Coudeville, L; Халаса, Й; Замбрано, Б., и Даян, Г. Экономические последствия болезни денге в Америке. Am J Trop Med Hyg. 2011, 4 февраля; 84 (2): 200–207. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3029168/Карраско, L; Ли, L; Ли, V; Ooi, E; Шепард, Д; Thein, T; Ган, В. Кук, А; Щелок, D; Чинг Л; И Лео Ю. Экономические последствия болезни денге и рентабельность будущих программ вакцинации в Сингапуре. PLoS Negl Trop Dis. 2011 Dec; 5 (12): e1426. Опубликовано на сайте http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3243704/ Davies, J & Davies, D.; Истоки и эволюция устойчивости к антибиотикам; Microbiol Mol Biol Rev.2010 сентябрь; 74 (3): 417-433. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2937522/ Van Boeckel, T; Гандра, S; Ашок, А; Кодрон, Q; Гренфелл, B; Левин, Р; Мировое потребление антибиотиков с 2000 по 2010 год: анализ данных о национальных продажах фармацевтических препаратов, The LancetInfectious болезни. Том 14, № 8, с. 742–750, август 2014 г.Hooton, T & Associates. Общество инфекционных болезней Америки и Общество эпидемиологии здравоохранения Америки. Руководящие принципы по разработке институциональной программы по усилению контроля над антимикробными препаратами. Clin Infect Dis. (2007) 44 (2): 159-177. http://cid.oxfordjournals.org/content/44/2/159.full#F2 Taylor, J; Хафнер, М; Йерушалми, Э; Smith, R et al; Оценка экономических затрат на устойчивость к противомикробным препаратам: модель и результаты. AMR стоит финальный отчет RAND. Опубликовано корпорацией RAND, Санта-Моника, Калифорния, и Кембридж, Великобритания. Авторские права 2014 г. The Wellcome Trust http://www.rand.org/content/dam/rand/pubs/research_reports/RR900/RR911/RAND_RR911. pdf Всемирная организация здравоохранения. Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам. Женева; 2001.http://www.who.int/drugresistance/SpGlobal2.pdf Katz, M; Мюллер, L; Поляков, W & Weinstock, S. Куда пропали все патенты на антибиотики? Природа Биотехнологии. Том 24; № 12; 1529: 1531. Декабрь 2006 г. http://www.readcube.com/articles/10.1038%2Fnbt1206–1529 APUA. Изучение стоимости бактериальной устойчивости. EnF. Inf. Microbiol 2010 30 (2): 63-65 http://www.medigraphic.com/pdfs/micro/ei–2010/ei102f.pdf Моряк, I. Социальные издержки нозокомиальных заболеваний. Rev. Med. Honduras, Vol. 79, No. 3, 155: 160; 2011 г. http://www.bvs.hn/RMH/pdf/2011/pdf/Vol79–3–2011–12.pdf Gervas, J. Устойчивость к антибиотикам - проблема общественного здравоохранения. Бюллетень экономики и здравоохранения AES Испания. 12 год; Июнь 1999 г.; №35.http://www.aes.es/Publicaciones/eco_sal_35.pdf
